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2021年7月28日，浙江理工大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院葉飛副教授在國際頂級期刊《Nature》發(fā)表了題為《Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors》的研究論文。該論文由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、中科院上海藥物所與浙江理工大學(xué)合作完成，我校生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院葉飛副教授為該文章共同第一作者（排名第二）。

抑郁癥影響了全球3億多人口，每年有近80萬抑郁患者自殺。傳統(tǒng)的抗抑郁藥多數(shù)作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，需要持續(xù)用藥數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，并且對三分之一的難治性抑郁癥患者沒有治療效果。氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥，一劑亞麻醉劑量的用藥幾小時內(nèi)就能顯著改善患者的情緒低落、自我評價低等負面癥狀，甚至減弱患者自殺意念，尤其對難治性抑郁癥有治療效果，是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)。但是，氯胺酮會造成分離性幻覺等副作用，并有作為娛樂性毒品被濫用的風(fēng)險，極大地限制了它的臨床應(yīng)用。因此，研發(fā)副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，一直是全世界眾多科學(xué)家努力的方向。

已有研究顯示，氯胺酮作為大腦內(nèi)重要的谷氨酸門控離子通道NMDA受體的阻斷劑，可通過抑制NMDA受體通道活性，參與到突觸傳遞及突觸可塑性信號通路的調(diào)控，進而恢復(fù)慢性壓力導(dǎo)致的皮層與海馬區(qū)域的突觸損傷。因此，解析氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點，并闡明氯胺酮與NMDA受體之間如何相互作用，對基于氯胺酮/NMDA受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)設(shè)計新型抗抑郁藥的研究具有重要意義。

在該研究中，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳團隊首先用冷凍電鏡技術(shù)解析了氯胺酮結(jié)合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型NMDA受體的三維結(jié)構(gòu)。這兩種NMDA受體是成年哺乳動物腦內(nèi)表達最豐富的亞型。在NMDA受體的跨膜區(qū)發(fā)現(xiàn)了氯胺酮的電子云密度圖，進而確認了氯胺酮的結(jié)合位點在離子通道的門控與選擇性過濾器中間的空腔內(nèi)?？涨豁敳亢偷撞糠謩e由極性氨基酸蘇氨酸和天冬酰胺組成，空腔中部由疏水氨基酸頡氨酸和亮氨酸組成。

為了進一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用，中科院藥物所羅成研究組與浙江理工大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院葉飛博士通過分子動力學(xué)模擬分析了氯胺酮在空腔內(nèi)的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)氯胺酮在空腔內(nèi)存在“upper（向上）”和“l(fā)ower（向下）”兩種構(gòu)象，而冷凍電鏡捕捉到了“upper”構(gòu)象。進一步，通過結(jié)合自由能分析發(fā)現(xiàn)GluN2A-L642對氯胺酮結(jié)合能的貢獻最大，其疏水側(cè)鏈可與氯胺酮形成疏水作用，同時發(fā)現(xiàn)了GluN1-N616會與氯胺酮形成氫鍵作用。接下來，竺淑佳團隊通過點突變及電生理實驗發(fā)現(xiàn)這兩個位點的突變會顯著影響氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力，進一步證實了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)是參與氯胺酮結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸，在氯胺酮抑制通道活性過程中發(fā)揮重要作用。

該研究通過電鏡“看到”并確認了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點，并結(jié)合分子動力學(xué)模擬揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用在氯胺酮穩(wěn)定結(jié)合在NMDA受體的通道空腔內(nèi)并阻斷通道的過程中起著關(guān)鍵作用。研究還進一步探討了手性異構(gòu)體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結(jié)合和分子機制上的相同點和差異點。這一系列發(fā)現(xiàn)為基于NMDA受體結(jié)構(gòu)設(shè)計新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。該工作獲得國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院等單位的資助，也得到浙江理工大學(xué)青年拔尖人才培養(yǎng)計劃的支持。

圖注：

（A）結(jié)合氯胺酮的人源GluN1-GluN2A NMDA受體冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。

（B）氯胺酮結(jié)合位點空腔里的關(guān)鍵氨基酸。

（C）分子動力學(xué)模擬過程中氯胺酮周圍氨基酸的結(jié)合能貢獻和氫鍵形成的頻率。

（D）野生型和關(guān)鍵位點突變的NMDA受體的氯胺酮劑量效應(yīng)曲線。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9

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