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重要發(fā)現(xiàn)

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科袁祖貽教授團(tuán)隊(duì)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院心血管研究中心王勝鵬團(tuán)隊(duì)，與美國Salk生物研究所Uri Manor教授等團(tuán)隊(duì)開展合作，首次發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白可以下調(diào)ACE2從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。其相關(guān)研究成果以《SARS-CoV-2刺突蛋白通過下調(diào)ACE2表達(dá)水平損害內(nèi)皮功能》為題，近日于國際心血管基礎(chǔ)研究領(lǐng)域頂級(jí)期刊《循環(huán)研究》在線發(fā)表。

研究問題

新冠肺炎COVID-19在全球范圍內(nèi)持續(xù)蔓延，嚴(yán)重威脅人類健康。新近發(fā)表在《柳葉刀》及《新英格蘭醫(yī)學(xué)》等COVID-19臨床報(bào)告證實(shí)新冠病毒SARS-CoV-2不僅損傷肺泡上皮細(xì)胞引起呼吸衰竭，而且會(huì)侵害肺及多器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)炎癥風(fēng)暴及大量血液凝結(jié)，最終導(dǎo)致多器官衰竭。

但迄今為止，人類尚不清楚SARS-CoV-2進(jìn)入并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的分子機(jī)制。針對(duì)這一問題，西安交大科學(xué)家領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，與美國Salk生物研究所Uri Manor教授等團(tuán)隊(duì)廣泛開展合作。

研究過程

團(tuán)隊(duì)利用新冠模式動(dòng)物敘利亞金黃地鼠以及ACE2 S680磷酸化位點(diǎn)突變的轉(zhuǎn)基因小鼠ACE2-D和ACE2-L，通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明S蛋白通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞AMPK活性和降低ACE2的磷酸化，造成ACE2和eNOS活性的下降，這一過程伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞線粒體形態(tài)異常和功能的降低、糖代謝重編程，最終引發(fā)肺血管舒張功能的下降以及肺血管損傷。

S蛋白抑制ACE2會(huì)降低病毒的感染性，但ACE2減少又會(huì)加劇內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)內(nèi)皮炎癥。

研究結(jié)果

此項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，針對(duì)S蛋白的抗體，不僅可以保護(hù)宿主免受SARS-CoV-2的感染，而且可以抑制S蛋白引起的內(nèi)皮損傷，最終降低相關(guān)心血管并發(fā)癥的死亡率。

由此，研究團(tuán)隊(duì)首次提出了ACE2在COVID-19中的雙刃劍理論：ACE2既具有介導(dǎo)SARS-CoV-2入侵內(nèi)皮的“壞作用”，同時(shí)又發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮功能的“好作用”。

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