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引言

談到中國科技的未來，?人工智能產業(yè)是個不得不提的話題。

自從谷歌的人工智能程序AlphaGo征服圍棋大師李世石和柯潔后，一夜之間，?人工智能（Artificial intelligence，?AI）悄無聲息地進入了我們的生活：精準高效的人臉識別、?勢頭強勁的自動駕駛、習以為常的siri與小愛等語音小助手、專業(yè)智能的AI輔助診斷，???人工智能的應用生機蓬勃。但是在消費者視野之外，初創(chuàng)企業(yè)的發(fā)展與上市之路卻困難重重、荊棘滿布。以?AI四小龍（?商湯、?云從、曠視、?依圖）?為例，商湯科技股價已跌破發(fā)行價的一半，商業(yè)模式仍未得到資本方的認可；?聚焦于細分場景的AI醫(yī)療領域的鷹瞳科技，利用視網(wǎng)膜影像提前預測疾病，最終營收主要來自于體檢機構與保險中心，企業(yè)發(fā)展也不容樂觀。?

雖然AI在大家熟悉的消費、汽車、科技類領域企業(yè)遇冷，但是制藥領域?的投融資熱潮卻如火如荼?。?2021年，全球披露了超過6?0?起AI制藥領域的投融資事件，?總金額超過4?0?億美元。?2021年全球生物制藥領域融資TOP10榜單中（不含IPO），AI制藥公司占了4席，分別是晶泰科技（D輪融資4億美元）、insitro（C輪融資4億美元）、Generate Biomedicines（B輪融資3.7億美元）以及Exscientia（C輪及D輪融資3.25億美元）[?1?]?。

AI好像發(fā)現(xiàn)了一片嶄新的天地和巨大的機會，市場表現(xiàn)出了滿滿的信心。?我想通過這篇短文，聚焦藥物早期發(fā)現(xiàn)階段，帶大家一起探討AI制藥領域關注的問題：?

●為什么在AI飽受質疑的今天，?AI制藥的熱度卻不減反增？?

●AI在制藥領域面臨著怎樣的挑戰(zhàn)，業(yè)內領軍企業(yè)正在如何探索解決？?

?AI制藥近年來為什么這么火熱？

2-1"?反摩爾定律"的創(chuàng)新藥行業(yè)呼喚新技術

?創(chuàng)新藥行業(yè)有個顯著特征“三高一長”，即高風險、高回報、高投入、長周期。?據(jù)統(tǒng)計，在2?0?0?0?年?研發(fā)一款原創(chuàng)新藥需要1?0?年和?1?0?億美金，周期長，?成本高。?但?到2?0?2?0?年，?一款原創(chuàng)新藥研發(fā)的周期已經(jīng)超過10年，費用超過2?5億美金?，成本飆升之快令人瞠目結舌。?原因是這一領域遵循 “反摩爾定律（Erooms\'? ?Law）?”：大約每九年，藥物研發(fā)的成本會翻倍?[2]。

因此，縮短新藥研發(fā)周期、?提高研發(fā)成功率、?減少研發(fā)成本，是所有創(chuàng)新藥企的共同追求。??以一個創(chuàng)新藥為例，??企業(yè)如果技術可以減少1?0?%?的研發(fā)成本，就能節(jié)省2?.?5?億美元的研發(fā)支出。與此同時，目前仍有6?0?%?的疾病沒有有效的藥物，50%～7?0?%?的患者對重磅藥物無反應，?未滿足的需求非常龐大。???如果存在一種技術可以讓我們更加高效的摘取這些"?高懸的果實"?，?那么將有無數(shù)的患者從中受益，?藥企也能得到巨大的商業(yè)回報，該技術無疑將是全球超過萬億美元規(guī)模創(chuàng)新藥行業(yè)追逐的對象，?而AI技術，就是近年來最有希望的種子選手之一。?

2-2中國呼喚"?源頭創(chuàng)新"?的技術

國內創(chuàng)新藥的發(fā)展之路道阻且長。2000年-2015年，“新藥”受理數(shù)量規(guī)模巨大、數(shù)據(jù)造假、審批不規(guī)范、后期審批接近停滯。這種背景下的規(guī)模化創(chuàng)新藥投資與研發(fā)根本無從開展。?直到2015年2月，原國務院副秘書長畢井泉空降國家食藥監(jiān)管總局，?擔任局長，藥品評審頂層監(jiān)管日趨嚴格，我國創(chuàng)新藥春天才開始到來，?海量的資本涌入，?創(chuàng)新藥企如雨后春筍般成長。?這一階段?我國的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力過于薄弱，?主要的商業(yè)模式還是跟隨國際大藥企上市的藥物“fast ?follow? ?on”?，?這類藥物被稱為”?me ?too“?類藥物。海量藥企跟風“me too”，而“me too”過于內卷?被業(yè)內戲稱為“?we ?too”?。

直到?2021年7?月《??以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》的?發(fā)布，這一輪“?we ?too”浪潮才走向終局，?中國需要是“me ?better”，?甚至“first ?in ?class”的原創(chuàng)新藥。當前國內的創(chuàng)新藥企正在艱難轉型，但以我們的資本積累、?技術實力，距離支持實現(xiàn)1?0?年?2?6?億美金的原創(chuàng)新藥研發(fā)的標準相差甚遠，只有通過切入新的研究方向（mRNA、?Protac、?ADC，生物藥，基因治療等）或者引入新的研發(fā)技術（AI制藥、DEL等），?才能有可能使我國創(chuàng)新藥發(fā)展實現(xiàn)彎道超車。AI制藥正在中國創(chuàng)新藥發(fā)展的大背景下?茁壯成長。?

2-3AI制藥技術從實驗室探索到產業(yè)落地

2018年，??Deepmind的AlphaFold以及后續(xù)的AlphaFold2?徹底引爆了整個生物醫(yī)藥行業(yè)。?絕大多數(shù)的藥物都是以蛋白質作為靶點并且蛋白的結構基礎是合理藥物設計物質基礎，通過實驗測定蛋白結構成本高昂且十分困難，而AlphaFold2能有效預測絕大部分蛋白質結構，?這點燃了藥企對AI技術的熱情。?

2022年初，??Nature Reviews Drug Discovery?對20家AI制藥企業(yè)進行了分析，?年增長率在36%左右。2021年底，這20家AI制藥企業(yè)的管線數(shù)目已經(jīng)相當于全球20大藥企內部發(fā)現(xiàn)和臨床前階段項目數(shù)的50%。這也意味著AI制藥技術的發(fā)展階段已經(jīng)度過了概念期，?正式走向了規(guī)模化驗證的階段[3]。

?AI制藥技術面臨的挑戰(zhàn)

3-1數(shù)據(jù)！數(shù)據(jù)！

AI技術在藥物發(fā)現(xiàn)落地中，可靠數(shù)據(jù)的缺失是面臨最大的困難之一。

?一個典型的例子就是，當使用AI算法預測一個藥物化學分子在不同物種肝微粒體穩(wěn)定性時，首先需要收集所有的公開或者非公開的肝微粒體穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)進行訓練。不同的試驗條件，?不同的檢測設備，?不同的化合物的純度都會對實驗結果產生非常大的影響，?因此基于公開數(shù)據(jù)的AI算法預測藥物成藥性往往會因為數(shù)據(jù)的不可靠而無法獲得一個可靠的結果。?另外一方面，由于藥企出于商業(yè)機密等原因考慮，他們在研發(fā)中產生的海量數(shù)據(jù)一般不對外開放，使得大量寶貴的數(shù)據(jù)沒有被充分有效利用。?

?AI制藥領域通常會采用兩種方法解決數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)：?一種是結合高精度的物理計算模型進行生成足夠量的數(shù)據(jù)，往往生成數(shù)百個上千個量級，利用該數(shù)據(jù)?作為AI算法訓練的輸入，??訓練出相對準確的AI模型，?再使用AI模型對數(shù)以千萬計的分子進行評估。這種方法利用了部分基于物理計算產生的一部分數(shù)據(jù)，降低對實驗數(shù)據(jù)量的依賴；另?一種是結合實驗自動化的技術，?通過提高藥物分子的合成效率，?生物實驗效率從而在項目內獲得較大量的數(shù)據(jù)作為AI算法的輸入，?實現(xiàn)AI算法評估-?>??高通量合成與檢測 ?-?>?A?I?評估更加準確的良性循環(huán)。?

目前業(yè)內眾多公司都在采用相關的策略并取得了一些成果，?比如薛定諤、?英矽智能等企業(yè)。?

3-2AI有效嗎

兩年前，第一個由AI設計的分子DSP-1811進入臨床，引發(fā)了業(yè)內的歡呼，但目前卻因未達預期而被停止開發(fā)，預示著?目前尚未有任何一個由AI設計的分子上市。

我們找到了幾家明星制藥企業(yè)推向臨床的AI設計的分子，?與藥物化學專家設計的已知分子進行了對比[4]。?很明顯的看到，?AI設計的分子與藥化專家過去設計的分子非常相似。這也導致了行業(yè)內對AI設計分子的質疑：AI能否打破人類的認知壁壘，?突破大量的難成藥靶點，?為至今沒有有效藥物治療的患者帶來希望。

AI制藥領域通常會探索AI在多個領域的價值。比如，AI如果能更快、?更好的設計出比藥物化學專家設計的更加優(yōu)秀的分子，?或者甚至是能給藥物化學專家提供設計靈感，那是否也能帶來藥物發(fā)現(xiàn)效率的提高。?使用?AI對分子進行有效的活性評估、?成藥性評估，?可以大大的減少合成化學分子的數(shù)量，?減少大量的試驗成本，?縮短研發(fā)周期，是否大大降低藥物發(fā)展的成本。AI在哪些應用場景更加有價值，更加有效，能夠進一步拓展AI的應用范疇，這都是行業(yè)內正在試圖解決的挑戰(zhàn)。

?AI制藥企業(yè)的商業(yè)化：?SaaS，??CRO還是Biotech？

如何實現(xiàn)商業(yè)化是AI制藥企業(yè)頭疼不已的事情。?國外擁有眾多非常成功的AI制藥上市企業(yè)，?比如薛定諤、?Exscientia、Relay Therapeutics等，?但國內的AI制藥企業(yè)該?選擇怎樣的商業(yè)化道路，依然是一個艱難的抉擇。

4-1SaaS（?軟件即服務）

SaaS通過售賣AI制藥軟件可以分為兩種情況：

第一種?以售賣/?出租SaaS軟件盈利。?1?9?9?0?年成立的薛定Schr?dinger作為AI制藥企業(yè)鼻祖，是典型代表。其2?0?2?0?年上市，?當前市值19?億美元，2?0?2?1?年營收為1.38億美元，?其中軟件營收為1.13億美元。但是眾多biotech的研發(fā)都會與CRO進行合作，這種模式下目前沒有成功的案例支撐，?用戶對軟件的付費意愿低下，?做成?SaaS軟件的模式天花板顯而易見。這也是薛定諤近年來也投入大量的資源向自研、?合作藥物方向轉型的原因。

第二種??算法免費和?算力收費。?華為的EIHealth和騰訊的云深智藥，?完全可以采取算法免費、?云收費的模式進行服務，但該模式尚未被驗證、市場目前?也沒有聽聞有企業(yè)嘗試。??

4-2VIC中的CRO

V?I?C?模式在創(chuàng)新藥領域非常成熟，即Biotech（?生物醫(yī)藥初創(chuàng)企業(yè)）?持有新藥的IP（知識產權）?，?從VC（?風險投資）?處獲取資金，?將研發(fā)外包給CRO（?合同研發(fā)組織，?通常理解為研發(fā)外包廠家）?，?快速推動藥物的研發(fā)，?最終上市或者并購，?此時VC可以實現(xiàn)退出，?CRO獲取訂單，?Biotech實現(xiàn)商業(yè)價值，?病人獲得更好的藥物。??

依托AI成為以AI能力為差異化的CRO企業(yè)，可以有兩種方式實現(xiàn)。

其一，?提供AI計算服務。Exscientia給了我們答案，?其2?0?2?1?上半年的AI計算服務收入僅4?6?萬美元，似乎單純的AI計算服務似乎也不是一個很好的選擇。?

其二，?以合作的形式與大量外部企業(yè)共同推進管線的開發(fā)，利用廣泛合作沉淀更多的數(shù)據(jù)支持其算法模型進行迭代和優(yōu)化。Exscientia是其中代表，?2022年初賽諾菲與Exscientia達成了近400億元里程碑金額的合作。

4-3VIC中持有IP的AI ?Biotech

這類典型的代表公司是Relay Therapeutics，如今市值1?9?億美元，?它不提供對外軟件服務，跟外部企業(yè)合作較少，主要通過推進自有管線，以更快地驗證公司算法平臺能力，其主要的價值來自于其所持有的管線。?

4-4國內企業(yè)的布局

國內AI制藥企業(yè)已超過6?0?家且這一數(shù)字仍在增長中，?有來自于高?；蜓芯克晒D化、?名校的專家教授或傳統(tǒng)藥企的資深專家創(chuàng)業(yè)，也有互聯(lián)網(wǎng)巨頭們的跨領域虎口奪食[?5?]?，但是未有任何一家成功上市或者實現(xiàn)盈利，?如何成功實現(xiàn)商業(yè)化是中國AI制藥企業(yè)迫在眉睫的事情。?

不同的商業(yè)模式代表著不同的要素構建，?選擇SaaS模式的公司核心定位是軟件公司或人工智能技術公司，圍繞其算法產品的領先、?易用等方向打造主要能力；選擇CRO模式則意味著企業(yè)定位是CRO企業(yè)，?AI算法是差異化戰(zhàn)略的一部分，?企業(yè)的目標會變成構建足夠優(yōu)秀的服務團隊，提升服務的差異化，?通過規(guī)模效應以及各種新技術降低成本；?選擇Biot?e?c?h?模式的企業(yè)本質上是藥物研發(fā)企業(yè)，?要求充分理解市場的需求，?在首席醫(yī)療官CMO的帶領下構建足夠優(yōu)秀、?符合市場需求的藥物管線組合，使用AI差異化能力在競爭中勝利。??

哪種模式最適合中國市場，?哪家企業(yè)率先實現(xiàn)商業(yè)化的成功，?拭目以待。?

?站在歷史的維度中看AI制藥

回望過去，藥物發(fā)現(xiàn)過程也經(jīng)歷過數(shù)次變革。人們最初以身試藥來發(fā)現(xiàn)藥物，?后來藥學專家引入動物試驗，再往后?藥物研發(fā)需要藥物化學家合成大量的藥物分子進行試驗才能找到潛在的有效分子，?藥物化學家與生物學家們一道?尋找了一種成本更低的新方案：?體外試驗，?即在體外的細胞系或者酶上測試候選藥物的活性、?毒性、?吸收等性質。?8?0?年代以后，人們發(fā)現(xiàn)計算機可以在電腦中模擬候選藥物的分子結構與靶點的結合情況，同時處理海量的候選化合物。最終，“計算機輔助藥物設計-?體外試驗-?動物試驗-?人體臨床試驗”的藥物發(fā)現(xiàn)模式，成為了行業(yè)標準，?大大提高成功率及效率，降低了成本。

如今藥物發(fā)現(xiàn)領域也面臨?著AI引入的新變化，這必定會給制藥領域帶來更高的效率，幫助突破更加難成藥的靶點。但AI會怎么改變制藥行業(yè)，是會顛覆制藥行業(yè)，重塑藥物發(fā)現(xiàn)過程？還是會作為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)模式的有力補充，?進一步提高成功率并?降低成本？

時間會給我們答案。?

[?1?]? ?2021年AI制藥投融資「圖鑒」,醫(yī)藥魔方，?2?0?2?2?

[?2?]? Minie, Mark et al. “CANDO and the infinite drug discovery frontier.”Drug discovery todayvol. 19,9 (2014): 1353-63. doi:10.1016/j.drudis.2014.06.018

[?3?]? Jayatunga, Madura K P et al. “AI in small-molecule drug discovery: a coming wave?.”Nature reviews. Drug discoveryvol. 21,3 (2022): 175-176. doi:10.1038/d41573-022-00025-1

[?4?]? 首個AI設計進入臨床的分子長啥樣?,藥物發(fā)現(xiàn)進展雜評,?2021

[?5?]? ?2022中國AI制藥企業(yè)版圖,智藥局,?2?0?2?2?

撰稿人丨2021級PMBA 吳宇亮

校稿丨2021級PMBA 劉瑛