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近日，Nature Communications雜志在線發(fā)表了我校生命科學學院分子病毒學實驗室題為“A viral expression factor behaves as a prion”的研究論文。2016屆碩士研究生南昊為該論文第一作者，許曉東副教授為通訊作者，陳紅英教授和英國肯特大學Mick Tuite教授為共同作者。

相信

“你們做不出來。”

當?shù)弥笱蟊税兜闹袊袀€名不見經(jīng)傳的小團隊要嘗試鑒定朊病毒，美國酵母朊病毒鑒定的頂級專家蘭德爾·哈爾夫曼（Randal Halfmann）這樣評價。

然而，就在前天，這個團隊的研究成果：《一種病毒編碼的朊病毒》（A viral expression factor behaves as a prion）發(fā)表在《自然-通訊》雜志上。

這一研究，將朊病毒的發(fā)現(xiàn)歷程從動物、植物、真菌、細菌擴展到了最后一種生命形式——病毒。同時，可能為揭示病毒感染和阿爾茲海默癥之間的必然聯(lián)系帶來新的啟示。

研究發(fā)起者 許曉東副教授

蛋白膠上的“異常信號”

時間回到2002年，許曉東教授剛從中科院微生物所來到英國雷丁大學，跟隨著名病毒學教授伊恩·瓊斯（Ian Jones）讀博士。當時他的課題是研究昆蟲桿狀病毒中幾種晚期表達因子。

那時候，蛋白的研究手段還沒有現(xiàn)在這么豐富。為了研究這些晚期表達因子的功能特征，許曉東教授開始嘗試分別在昆蟲細胞和大腸桿菌中，重組表達這些蛋白。而為了檢測蛋白表達蛋白是否成功、表達蛋白的產(chǎn)量多少，就需要用到一套電泳+免疫印跡檢測方法。

蛋白電泳用到的凝膠（示意圖）

通常來講，前期處理蛋白用到的試劑（SDS和巰基乙醇）會拆開所有聚合的蛋白，濃縮膠中是不會再留有蛋白的。所以，大家一般都會直接把它切下來丟掉，只檢測分離膠的部分。

而彼時，剛到英國第一次接觸這個操作的許曉東教授，對這套流程顯然尚不熟悉，誤打誤撞將濃縮膠也一并做了檢測。檢測過程中，他意外地發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的現(xiàn)象：他的樣品中，一個名為LEF-10的桿狀病毒晚期表達因子出現(xiàn)在了濃縮膠里，并且信號非常強烈。奇怪的是，無論怎么調(diào)整，LEF-10蛋白都雷打不動地“賴”在濃縮膠里不走。

LEF-10出現(xiàn)在濃縮膠中（示意圖）

從那時起，濃縮膠中的異常信號，就一直縈繞在許曉東教授心頭。

在黑暗中摸索前行

對于科研，許曉東教授一直堅信這樣一個理念：好的課題，不能僅僅著眼于局部，而是要立意高遠，必須有生物學上的普遍意義。

經(jīng)過很長一段時間異常緩慢的探索，許曉東教授總算收集到一些關(guān)于LEF-10的重要線索。

①聚合體分子量大且不均一

②聚合體常帶有DNA

③截短體27-78形成的聚合體分子量呈現(xiàn)嚴格的倍數(shù)關(guān)系

④LEF-10僅在少量細胞中表現(xiàn)為聚合體形式

這些線索的碎片拼接在一起，讓黑暗中主人公的影子漸漸顯露出身形。它們在許曉東腦海中拼出了一個單詞——prion（朊病毒）。

小知識

“朊病毒”名叫病毒卻不是病毒，而是一類出了bug（錯誤折疊）的蛋白質(zhì)。朊病毒具有感染性，有時會造成致命的疾病。眾所周知的瘋牛病、阿爾茲海默癥，都與這類蛋白有密不可分的關(guān)系。

論證之路不易

在探索科學問題的過程中，從“觀察現(xiàn)象”到“提出假設(shè)”只是邁出了關(guān)鍵的第一步。只有通過合適的方法證實和嚴謹?shù)倪壿嬚撟C，從不同的角度拿到充足的證據(jù)，證明現(xiàn)象與原因間的“必然性”，才能得到科學界的廣泛認可。

之后的很長時間，許曉東教授開始拼命閱讀朊病毒的相關(guān)文獻。他梳理出朊病毒的4個核心特征：

1、能以非朊病毒和朊病毒兩種穩(wěn)定狀態(tài)存在；

2、其中一種狀態(tài)可以自發(fā)或受某種誘導轉(zhuǎn)變成另一種狀態(tài)；

3、在某種情況下，朊病毒狀態(tài)可以被“治愈”；

4、兩種狀態(tài)都可遺傳下去。

也就是說，LEF-10至少需要通過這4項考驗，才有可能拿到朊病毒的“身份證”。

酵母系統(tǒng)

要對LEF-10驗明正身，就必須有一套行之有效且能被同行認可的鑒定體系。

目前，在朊病毒領(lǐng)域，學術(shù)界認可的鑒定體系是由已故的著名生物學家蘇珊·林德奎斯特（Susan Lindquist, 1949-2016)建立的釀酒酵母Sup35p鑒定方法。

幾經(jīng)波折下，拿到了酵母系統(tǒng)，欣喜之余，暗藏的挑戰(zhàn)接踵而至。

然而這些困難絲毫沒有動搖許曉東教授的決心。他找到了當時正在讀研二的碩士生，南昊。

南昊學長（圖左）與許曉東教授（圖右）

一開始，南昊對這個課題沒什么興趣，但沒過多久，他就被這個領(lǐng)域深深吸引，覺得“越做越有趣”。南昊漸漸意識到，這項研究一旦成功，將是一次能夠“更新教科書”的成果。

這套酵母系統(tǒng)非常頑劣，南昊每一步都嚴格按照論文里提供的方法來做，但就是做不出結(jié)果，走了很多彎路。在一次次的方案改進下，桀驁難馴的酵母系統(tǒng)一點點低下了高傲的頭顱，漸漸發(fā)揮出了功效。

迎來曙光

終于到了投稿的階段，可能由于他們研究的對象（昆蟲病毒）比較“冷門”，先后被幾家頂級期刊拒稿后，最終被《自然-通訊》正式接收。在朊病毒鑒定領(lǐng)域中，第一次出現(xiàn)中國團隊的身影。

不過，這個小團隊沒有就此停下前行的腳步，他們準備繼續(xù)深入研究LEF-10的功能和結(jié)構(gòu)，并著手開發(fā)一套鑒定朊病毒的原核系統(tǒng)，為更多想做朊病毒研究的學者提供方便可行的工具。

與此同時，已經(jīng)有其他做病毒的課題組也在濃縮膠中發(fā)現(xiàn)了相似的“異常信號”，聯(lián)系他們幫忙鑒定；還有的課題組找到他們合作解析LEF-10的蛋白結(jié)構(gòu)。而這樣的合作，放在以前是不可能發(fā)生的事。

未來，還會有更多病毒中的朊病毒被學者們發(fā)現(xiàn)和研究。那時候，一定會有一篇來自中國的研究出現(xiàn)在他們的引文中：A viral expression factor behaves as a prion.

許曉東教授的話

這些年來，我的碩士生們一直陪伴我做這種未知前景的探索。因為他們的工作沒有體現(xiàn)在這篇文章中，所以文章上也沒有他們的名字。在這里我由衷地對他們表示感謝：朱孔利（10級），劉田田（10級），趙鈺（11級），白玉（11級），歐艷梅（12級），周新宇（13級）。

最后，還要特別感謝文章的第一作者，南昊（13級），他2016年碩士畢業(yè)后沒有參加工作，一直在我們實驗室做到現(xiàn)在。此間我也沒有資助他，他撐不住的時候就出去掙點生活費，然后回到實驗室繼續(xù)干活。當年他敏銳地看到了這項研究的重大意義，并為此放棄了很多東西。讓我感到慰藉的是，他也將在科學界獲得應有的榮譽，prion歷史上會有一句話：Nan et al. discovered the first virus-encoded prion.

堅持多年突破難關(guān)

研究過程異常艱辛

來和經(jīng)管君一起聽聽許曉東教授

視頻來源：新京報

素材推薦：漢語堂

網(wǎng)絡編輯：王亞欣

責任編輯：王晞光

指導老師：賀子婕