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急性心肌梗死嚴(yán)重威脅威脅人類健康由于成人心臟再生能力有限心梗出現(xiàn)的大量心肌細(xì)胞死亡會(huì)被纖維瘢痕替代進(jìn)一步引發(fā)心律失常和心力衰竭如何改善缺血損傷區(qū)心肌細(xì)胞的存活

再生和心肌重構(gòu)一直是研究人員關(guān)注的重點(diǎn)

湖北大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)與武漢大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)努力研究，證實(shí)擴(kuò)展多能干細(xì)胞（ESPC）是一種新的高效獲取人源心肌細(xì)胞的種子細(xì)胞，提供了相應(yīng)衍生心肌細(xì)胞的制備方法，并驗(yàn)證其對(duì)于心肌缺血損傷修復(fù)的促進(jìn)作用，有助于干細(xì)胞在心臟疾病發(fā)生、藥物篩選以及心臟再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用研究。近日，該研究成果登上國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery（影響因子 IF=38.08）。

2022年10月，湖北大學(xué)張冬卉教授課題組與武漢大學(xué)蔣衛(wèi)教授合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery 在線發(fā)表題為“Generation of high-performance human cardiomyocytes and engineered heart tissues from extended pluripotent stem cells”（擴(kuò)展干細(xì)胞來(lái)源的高質(zhì)量人源心肌和工程化心肌組織）的最新研究成果（DOI：10.1038/s41421-022-00446-7）。

湖北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張冬卉教授、蔡琳講師和武漢大學(xué)蔣衛(wèi)教授為本文通訊作者，湖大博士生李俐和碩士生萬(wàn)忠均為該論文共同第一作者，湖大研究生汪如香、趙宇鑫、葉一達(dá)、楊鵬程、齊炎等作出了重要貢獻(xiàn)。

首次將人擴(kuò)展性多能干細(xì)胞（EPSC）

誘導(dǎo)為心肌細(xì)胞

該研究報(bào)道了將多個(gè)EPSC系首次成功分化為心肌細(xì)胞的方法，并證明由EPSC衍生的心肌細(xì)胞（EPSC-CM）與ESC/iPSC衍生心肌相比，具有更成熟的肌節(jié)結(jié)構(gòu)和線粒體形態(tài)功能；同時(shí)利用水凝膠工程化心肌組織構(gòu)建體系證實(shí)EPSC-CM衍生的心肌微組織鈣傳導(dǎo)能力和力學(xué)收縮性能表現(xiàn)更優(yōu)。更重要的是，EPSC-CM移植至心梗的裸大鼠心肌6周后可以顯著改善心臟功能并降低梗死面積。該研究進(jìn)一步證明了EPSC在心臟研究領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，為EPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞可能成為缺血性心肌病的治療提供理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

去年7月，蔣衛(wèi)教授與張冬卉教授以及華中農(nóng)業(yè)大學(xué)苗義良教授合作，在Stem Cell Reports雜志發(fā)表了將常規(guī)hiPSC轉(zhuǎn)化為無(wú)需飼養(yǎng)層細(xì)胞的EPSC的方法，并從表觀和代謝角度優(yōu)化建立了一種新的培養(yǎng)方案，可以在體外穩(wěn)定培養(yǎng)EPSC細(xì)胞100代以上（Stem Cell Reports 16, 1686-1696）。本研究在此基礎(chǔ)上，對(duì)人胚胎干細(xì)胞系H9和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系WTC來(lái)源的EPSC嘗試心肌分化，探索多種途徑后發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)EPSC用mTeSR1或RPMI 1640 + B27 + FGF2 + TGFβ體系預(yù)分化2-3天后再定向誘導(dǎo)心肌分化可以高效獲得CTNT陽(yáng)性的心肌細(xì)胞。值得一提的是，對(duì)比不同干細(xì)胞連續(xù)10批次的分化效率，EPSCs的分化條件容忍度和多批次穩(wěn)定性均明顯高于iPSC/ESC。

工程化心肌微組織

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步詳細(xì)對(duì)比了EPSC衍生心肌與iPSC/ESC衍生心肌細(xì)胞在平面和三維微組織層面上的細(xì)胞形態(tài)、線粒體功能、鈣傳導(dǎo)和收縮力等功能特征，在同等培養(yǎng)時(shí)間和條件下，EPSC-CM表現(xiàn)出更好的均一性和功能成熟度。進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)功能驗(yàn)證，在裸大鼠心梗造模后移植兩種心肌細(xì)胞并觀察六周，結(jié)果顯示EPSC-CM可明顯改善心功能和降低心肌梗死面積，同時(shí)細(xì)胞移植區(qū)域的心肌纖維化程度和心肌細(xì)胞凋亡比率均低于iPSC-CM組，提示移植EPSC-CM更有利于改善心肌缺血損傷。

本研究證實(shí)EPSC是一種新的高效獲取人源心肌細(xì)胞的種子細(xì)胞，提供了EPSC-CM的制備方法，并驗(yàn)證其對(duì)于心肌缺血損傷修復(fù)的促進(jìn)作用，有助于干細(xì)胞在心臟疾病發(fā)生、藥物篩選以及心臟再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用研究。

EPSC研究背景

如何改善缺血損傷區(qū)心肌細(xì)胞的存活、再生和心肌重構(gòu)一直是研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）是一類備受關(guān)注的種子細(xì)胞，在疾病模型構(gòu)建、藥物篩選和細(xì)胞治療方面有廣闊應(yīng)用前景。自2011年通過(guò)化學(xué)小分子調(diào)控WNT信號(hào)體外誘導(dǎo)iPSC分化為心肌細(xì)胞方法成功建立后，利用iPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞研究心臟疾病和心臟功能修復(fù)取得快速進(jìn)展，但目前仍存在iPSC細(xì)胞異質(zhì)性高、分化效率不穩(wěn)定、心肌細(xì)胞成熟度低等問(wèn)題。擴(kuò)展多能干細(xì)胞（EPSC）在2017年由北京大學(xué)鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)和劍橋大學(xué)劉澎濤教授團(tuán)隊(duì)分別建立并證明是具有比iPSC更佳發(fā)育潛能的干細(xì)胞（Cell 169, 243-257; Nature 550, 393-397），其單細(xì)胞克隆率高、高效的嵌合能力和胚外組織發(fā)育能力受到廣泛關(guān)注。

2020年鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道EPSC體外誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞具有成熟的分泌功能，且基因轉(zhuǎn)錄組比iPSC來(lái)源的肝細(xì)胞更類似于人的原代肝細(xì)胞。但EPSC能否定向分化為中胚層的心肌細(xì)胞，以及EPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞是否會(huì)有更優(yōu)異的功能均尚未可知。

//團(tuán)隊(duì)介紹

張冬卉教授課題組基于人多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化、基因編輯、組織工程、微組織生理功能檢測(cè)等底層技術(shù)，開(kāi)發(fā)以心肌微器官為主，包括瓣膜類器官在內(nèi)的生理、病理研究模型，并基于此，研究遺傳性心肌病、心肌梗死、心律失常、心衰、瓣膜鈣化、組織纖維化的致病機(jī)理，挖掘病程的干預(yù)靶點(diǎn)、開(kāi)發(fā)出新型診療方案。先后在Cell Research、Nature Review Cardiology、Circulation、Circulation Research、Redox Biology等國(guó)際主流雜志發(fā)表數(shù)十篇文章，SCI總引用次數(shù)超過(guò)2000次。

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