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8月18日，清華經(jīng)管EMBA“未來(lái)科技·未來(lái)思維”系列講座聚焦結(jié)構(gòu)生物學(xué)，舉辦了第十九講“基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的新藥發(fā)現(xiàn)”，本次講座邀請(qǐng)到清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)王宏偉教授作主講嘉賓。根據(jù)疫情防控的相關(guān)要求，活動(dòng)采用在線方式進(jìn)行，百余名清華經(jīng)管EMBA同學(xué)及校友一同聆聽了本次講座，并進(jìn)行互動(dòng)交流。

王宏偉教授，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，清華大學(xué)校長(zhǎng)助理，清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)，清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心主任。

研究興趣：利用冷凍電子顯微學(xué)研究生物大分子復(fù)合體的結(jié)構(gòu)與分子機(jī)理。主要研究方向：更高效、更高分辨率的冷凍電鏡方法學(xué)開發(fā)；核酸質(zhì)量控制的分子機(jī)制和調(diào)控；細(xì)胞骨架和生物膜系統(tǒng)的協(xié)調(diào)機(jī)制。

本次講座，王宏偉教授首先從“什么是結(jié)構(gòu)生物學(xué)”講起，通過(guò)講解計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)，生動(dòng)形象地展示了“結(jié)構(gòu)”在生物學(xué)中的功用。王教授表示，近百年來(lái)，生命科學(xué)處于高速發(fā)展期，這得益于諸如光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡、X射線、核磁共振等技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用。通過(guò)這些先進(jìn)的技術(shù)與手段，我們可以在多種尺度上對(duì)生物體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，比如新冠病毒侵染細(xì)胞與復(fù)制過(guò)程、蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)分析等等。通過(guò)對(duì)生物結(jié)構(gòu)的觀察和分析，我們能夠更好地了解生命的規(guī)律與生命運(yùn)轉(zhuǎn)的本質(zhì)。

觀點(diǎn)速遞課程知識(shí)同步

冷凍電鏡技術(shù)是我們今天用來(lái)解析生物大分子、蛋白質(zhì)、身體內(nèi)其他生物分子結(jié)構(gòu)的重要技術(shù)手段。自1975年冷凍電鏡原理被提出開始，這項(xiàng)技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中便發(fā)揮著愈發(fā)重要的作用，這項(xiàng)技術(shù)在2017年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

新藥研發(fā)是一個(gè)投入巨大、風(fēng)險(xiǎn)巨大的行業(yè)。2010年，研發(fā)一個(gè)創(chuàng)新藥的平均成本差不多是12億美元，到了2016年，這個(gè)數(shù)字增長(zhǎng)到了15億美元，到2020年，這個(gè)數(shù)字接近24億美元。癌癥藥物研發(fā)的失敗率大約是81%，所以新藥研發(fā)不僅需要巨大的投入，還需承擔(dān)巨大的風(fēng)險(xiǎn)

今天我們對(duì)于阿爾茲海默病的病理仍然沒(méi)有充分的了解，現(xiàn)在在阿爾茲海默病領(lǐng)域里有多種假說(shuō)，科研人員也基于這些假說(shuō)去尋找相應(yīng)的靶點(diǎn)，清華大學(xué)施一公教授于2014-15年使用冷凍電鏡技術(shù)尋找上述靶點(diǎn)以進(jìn)行藥物篩選。然而，對(duì)于阿爾茲海默癥的研究我們還有很長(zhǎng)的路要走，無(wú)論是用什么樣的療法，最重要的還是要了解病理的基礎(chǔ)，而在此過(guò)程當(dāng)中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)也將發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

全球的藥物市場(chǎng)規(guī)模在持續(xù)擴(kuò)大，這一方面是因?yàn)槿祟惾丝跀?shù)目的不斷增長(zhǎng)，另一方面是我們對(duì)健康的需求日益強(qiáng)烈，這個(gè)現(xiàn)象在中國(guó)也更加明顯。預(yù)計(jì)到2026年，全球藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1.8萬(wàn)億美元，這是一個(gè)巨大的增長(zhǎng)。

在過(guò)去的藥物研發(fā)過(guò)程中，尤其是在小分子藥物研發(fā)的過(guò)程中，我們所采取的手段主要還是對(duì)小分子庫(kù)進(jìn)行篩選，這種方式就像是大海撈針，在幾百萬(wàn)個(gè)分子中要找到一個(gè)藥物的靶點(diǎn)去進(jìn)行測(cè)試，這是需要大量的實(shí)驗(yàn)的，需要投入大量的成本。

是否有一種辦法，能夠在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前，就可以大致了解行之有效的方向呢？結(jié)構(gòu)生物學(xué)提供了這種可能性。如果我們能夠找到一個(gè)疾病的特別重要的藥物靶點(diǎn)的話，我們就可以解析這個(gè)藥物靶點(diǎn)，再根據(jù)藥物靶點(diǎn)高分辨率的原子模型去看到跟它相互作用的那些小分子，這就是基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的生物制藥。

現(xiàn)在冷凍電鏡技術(shù)的一個(gè)前沿方向就是要回到細(xì)胞去，去觀察我們感興趣的細(xì)胞狀態(tài)，這樣會(huì)更加符合它原始的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，從上個(gè)世紀(jì)中期結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)被研發(fā)出來(lái)開始，一直到今天，應(yīng)該說(shuō)絕大多數(shù)的結(jié)構(gòu)解析的結(jié)果基本上還是反映了它在細(xì)胞內(nèi)的功能狀態(tài)的。這種技術(shù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的結(jié)構(gòu)判斷是較為準(zhǔn)確的，在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中都得到了充分的驗(yàn)證。

在應(yīng)用冷凍電鏡解析結(jié)構(gòu)，或者說(shuō)通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)解析結(jié)構(gòu)方面，中美的能力差距不是很大，中國(guó)科學(xué)家在結(jié)構(gòu)生物學(xué)這個(gè)領(lǐng)域擁有良好的生物化學(xué)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，以及計(jì)算技術(shù)和能力。但是在生產(chǎn)冷凍電鏡這種高端精密儀器設(shè)備方面，中美還是有很大的差距，中國(guó)目前還沒(méi)有能夠生產(chǎn)冷凍電鏡的廠家。

王宏偉教授強(qiáng)調(diào)，在促進(jìn)新藥發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)在以下四個(gè)方面不斷尋求新的突破：首先，是要探索冷凍電鏡技術(shù)解析生物大分子結(jié)構(gòu)的更加有效、更加成熟的手段和技術(shù)；其次，是要對(duì)不同的生物學(xué)過(guò)程（尤其是與疾病相關(guān)的過(guò)程，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、傳染?。┲懈鞣N各樣的生物大分子的機(jī)理、結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析；再次，是要將現(xiàn)有的一些重點(diǎn)靶點(diǎn)（如GPCR、激酶）用冷凍電鏡技術(shù)進(jìn)行解析，從而開發(fā)更有效的、特異性更強(qiáng)的小分子藥物；最后，是要將實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化，為制藥行業(yè)的藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

清華大學(xué)于10年前便開始冷凍電鏡技術(shù)設(shè)備的建設(shè)與更新工作，過(guò)去10年，清華大學(xué)對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域、冷凍電鏡領(lǐng)域的科學(xué)研究作出了杰出的貢獻(xiàn)。清華大學(xué)的冷凍電鏡技術(shù)在4年前開始進(jìn)行科研成果轉(zhuǎn)化，希望將成果轉(zhuǎn)化成為工業(yè)界、生物制藥企業(yè)、生物技術(shù)企業(yè)的產(chǎn)品，進(jìn)而造福于社會(huì)。

講座最后，王宏偉教授與同學(xué)校友們進(jìn)行互動(dòng)交流。同學(xué)校友們積極踴躍，就體外結(jié)構(gòu)分析的結(jié)構(gòu)是否能反映在體內(nèi)的狀態(tài)、AD藥物的開發(fā)難題、Alpha Fold、干細(xì)胞技術(shù)、類器官技術(shù)等方面的問(wèn)題向王教授請(qǐng)教。王教授針對(duì)同學(xué)校友們提出的問(wèn)題，做出了進(jìn)一步深入、精彩的解答，講座在熱烈的氣氛中結(jié)束。

新藥創(chuàng)制一直是我國(guó)科技攻關(guān)的重要內(nèi)容，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新、成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化對(duì)于我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)學(xué)研用一體化發(fā)展、促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)具有重要的作用。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，我國(guó)只有始終堅(jiān)持科技創(chuàng)新、自主創(chuàng)新，牢牢將核心技術(shù)掌握在自己手中，才能掌握核心競(jìng)爭(zhēng)力。未來(lái)，清華經(jīng)管EMBA將持續(xù)解碼高端科技、助力新藥研發(fā)、推動(dòng)創(chuàng)新生態(tài)，中國(guó)新藥研發(fā)未來(lái)可期。

未來(lái)科技·未來(lái)思維系列講座

清華大學(xué)經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院EMBA教育中心自2021年春季學(xué)期起面向EMBA同學(xué)，圍繞前沿科技、高端制造、新基建、能源生態(tài)、消費(fèi)民生的五大主題，開展“未來(lái)科技·未來(lái)思維”系列講座，助力EMBA學(xué)生解碼高端科技、洞察行業(yè)前沿、把握政策方向、構(gòu)建未來(lái)思維。